Введение

Позитронно- эмиссионная томография (ПЭТ) относится к методам ядерной медицины и для получения изображений использует радиофармпрепараты (РФП), меченные позитрон-излучающими ультракороткоживущими радионуклидами (УКЖР). Основным доводом в пользу применения УКЖР явилось то обстоятельство, что их применение позволяет уменьшить время исследования и радиационную нагрузку на больного, т.к. большая часть препарата распадается уже во время исследования. Кроме того, многие элементы, имеющие позитрон-излучающие УКЖР, такие как 11 C , 13 N, 15 O (а также 18 F , выступающий как аналог водорода) принимают самое активное участие в большинстве биологических процессов человеческого организма. По сути, методом ПЭТ можно исследовать любую функцию организма. Необходимо только выбрать химическое соединение, критически важное для осуществления этой функции.

Химическое соединение, помеченное таким радионуклидом, выбранным из ряда "физиологичных" УКЖР, может быть метаболическим субстратом или одной из важных в биологическом отношении молекул. Эта технология при использовании соответствующих РФП и фармакокинетических моделей, описывающих распределение и метаболизм препарата в тканях, кровяном русле и межтканевом пространстве, позволяет неинвазивно и количественно оценивать ряд физиологических и биохимических процессов. В этом и состоит принципиальное отличие ПЭТ, которую называют «функциональной томографией», от КТ и МРТ, оценивающих структурные изменения тканей. Биохимические процессы нарушаются фактически при всех заболеваниях, и эти изменения обычно предшествуют анатомическим поражениям или распространяются за их пределы. ПЭТ дополняет диагностический процесс информацией о физиологических и метаболических расстройствах в очагах поражения, что существенно уточняет характеристику заболевания.

Однако в клинических исследованиях наиболее распространенный РФП- 18 F- фтордезоксиглюкоза (ФДГ), используемый для оценки энергетического метаболизма. Причина успеха этого препарата- высокий уровень его накопления в патологических очагах, в первую очередь злокачественных опухолях и метастазах, что сделало ПЭТ с ФДГ незаменимым в диагностике онкологических заболеваний.

Очевидный недостаток ПЭТ- бедная анатомически информация изображений, что сильно затрудняет локализацию выявленных патологических очагов. Для преодоления этого несколько лет назад был создан совмещенный ПЭТ/КТ, прибор, позволяющий одновременно проводить два исследования. ПЭТ/КТ программно совмещает изображения этих диагностических модальностей и позволяет на одном срезе получить анатомическое изображение с наложенной на него картой метаболических процессов.

Физические принципы метода позитронно- эмиссионной томографии

С технической точки зрения, позитронно-эмиссионный томограф измеряет локальную концентрацию следовых количеств радиоактивного изотопа, введенного в объект, помещенный в поле зрения ПЭТ-камеры.

Вследствие неустойчивости ядра, в котором количество протонов превышает количество нейтронов, ультракороткоживущий (УКЖ) изотоп при переходе в устойчивое состояние излучает позитрон, свободный пробег которого (зависящий от плотности ткани и энергии изотопа-метки, равный в среднем 3- 4 мм и, в общем случае, не превышающий 8 мм ) заканчивается столкновением с электроном и их аннигиляцией. Аннигиляция сопровождается образованием двух ?-квантов с энергией 511 кЭв, разлетающихся под углом 180 о ± 0.4 o , которые и регистрируются датчиками камеры. Датчики организованы в несколько плотно упакованных колец с минимальным расстоянием как между датчиками, так и между кольцами. Если два детектора одновременно зарегистрируют сигнал (т.е. происходит так называемое “совпадение”), можно утверждать, что точка аннигиляции находится на линии, соединяющей детекторы. Этот факт позволяет отказаться от использования для определения направления полета ?-квантов свинцовых коллиматоров (как это принято в однофотонной эмиссионной томографии), которые в силу своей конструкции существенно ослабляют эффективность детектирования за счет уменьшения числа доступных для регистрации направлений движения ?-квантов. Отличие позитронно-эмиссионной томографии от других методов получения томографического изображения заключается в использовании так называемого принципа электронной коллимации.

Отсечка незначительного числа ?-квантов, отклонившихся от прямой траектории при столкновении с ядрами других атомов (так называемое явление скаттера, или рассеяния), а также случайных совпадений происходит во время предварительной обработки данных путем задания энергетического и временного окон регистрации.

 

Радиофармпрепараты для ПЭТ

Чаще всего в позитронно- эмиссионной томографии используются ультракороткоживущие изотопы - 18 F , 11 C , 13 N и 15 O , с периодами полураспада 109, 20, 10 и 2 минуты соответственно. Использование УКЖ-изотопов для метки РФП, вводимых пациенту, предоставляет два основных преимущества по сравнению с другими видами радиоизотопной диагностики. Во-первых, метка именно этими изотопами (в отличие от используемых в ОФЭКТ изотопов 99 Tc или 123 I) не меняет химических свойств РФП, следовательно, они являются функциональными аналогами естественных метаболитов, и распределение в организме надлежащим образом выбранных РФП адекватно отражает параметры исследуемого биохимического процесса и/или функционального состояния организма. Во-вторых, короткий период полураспада данных изотопов позволяет проводить многократные исследования (в частности, при использовании РФП, меченных 15 O - каждые 15 минут).

В настоящее время существует множество различных РФП для ПЭТ, что позволяет по праву рассматривать этот метод как инструмент для изучения биологических процессов in vivo . Так, например, аналоги природной глюкозы: 18 F-фтордезоксиглюкоза ( 18 F-ФДГ), [1- 11 C]-D-глюкоза- используются для оценки скорости метаболизма глюкозы, меченная [ 15 O ] вода служит для оценки мозгового кровотока, [ 15 O 2 ]– для оценки метаболизма кислорода. [ 11 C]-метил-L-метионин, [ 11 C]-лейцин, [ 18 F]-тирозин, 18 F -фторхолин– для определения уровня метаболизма и транспорта аминокислот и синтеза белков, 18 F -фтортимидин для оценки скорости пролиферации опухолевых клеток, 18 F -фтормизонидазол для выявления тканевой гипоксии. [?- 11 С]-L-3,4-дигидроксифенилаланин ([ 11 С]-L-DOPA), 18 F - DOPA и [О-метил- 11 C]-раклоприд используются для изучения пре- и постсинаптических процессов в дофаминэргической системе, а ( 18 F )-флюмазенил- в бензодиазепиновой.

Таким образом, разнообразие существующих РФП позволяет выбрать оптимальный вариант, в зависимости от целей исследования для наиболее адекватной ПЭТ-методики. В последние годы появились сообщения об успешном применении 18 F -холина и 11 С-ацетата в исследованиях рака предстательной железы и опухолей мозга, 18 F - DOPA для нейроэндокринных и гломусных опухолей, феохромоцитомы, медуллярного рака щитовидной железы, 11 С-метионина для опухолей головы и шеи, легких, молочной железы, но этих данных пока недостаточно. Поэтому в клинических исследованиях используется ограниченное количество РФП, а в подавляющем большинстве случаев применяется 18 F-ФДГ.

В структуру ПЭТ центра входят медицинский циклотрон, радиохимическая лаборатория по производству РФП и один или несколько ПЭТ томографов. Однако могут быть отдельно установленные ПЭТ камеры, куда РФП доставляются из других центров. В любом случае возможность клинических исследований в каждом центре в первую очередь обусловлена доступностью конкретных РФП.

 

18 F –фтордезоксиглюкоза (ФДГ)

Причина широкого использования ФДГ- в универсальности этого препарата. Высокий уровень накопления в патологических очагах по отношению к фону позволяет легко их идентифицировать, что делает ФДГ незаменимым в диагностике в первую очередь онкологических заболеваний, несмотря на наличие накопления и в активных воспалительных клетках, как гранулоциты и макрофаги. Безусловно, специфичность ФДГ низка, но никак не ниже специфичности таких внеклеточных агентов, как йод и гадолиний содержащие контрасты, используемые при КТ и МРТ.

Фармакологические свойства

Отличаясь от глюкозы только замещением гидроксильной группы второго атома углерода на атом фтора, 2-фтор, 18 F-2-дезокси- D -глюкоза, введенная внутривенно, повторяет начальный участок метаболического пути глюкозы, проникая из сосудистого русла в межклеточное пространство и затем в клетки, где фосфорилируется гексокиназой. Продукт реакции - [ 18 F]дезоксиглюкоза-6-фосфат, в отличие от фосфата глюкозы, не вступает в дальнейшие реакции и остается в клетках в течение исследования, что позволяет измерить концентрацию радионуклида 18 F в ткани.

Способ получения и дозы

2-фтор, 18 F-2-дезокси- D -глюкоза без добавления носителя получается в результате реакции нуклеофильного замещения трифлатной группы 1,2,3,4-тетра-О-ацетил-2-трифторметилсульфонил- D -маннопиранозы в присутствие межфазного катализатора на [ 18 F ]-фторид анион с последующим щелочным или кислотным гидролизом (по выбору радиохимической лаборатории). Стерилизация готового препарата проводится с использованием стерилизующих фильтров фирмы Millipore с диаметром пор 0,22 мкм, после чего проводится контроль качества препарата.

Вводимая доза составляет 122 МБк на 1м 2 площади поверхности тела, которая определяется на основании роста и веса обследуемого, в среднем 370-400 МБк для исследования всего тела, для мозга достаточно 200 МБк.

Процедура сканирования

ПЭТ всего тела обычно выполняется до дна таза, вопрос о том, следует ли захватывать мозг, остается спорным, во многих центрах этого не делают, аргументируя низкой способностью ФДГ выявлять метастазы в мозг. Обычно сканирование начинают с области таза, чтобы минимизировать артефакты от наполняющегося мочевого пузыря. Время сканирования каждой позиции обычно определяется индивидуально для каждого томографа, но это редко менее 4 минут для эмиссионного скана и 2 минут для трансмиссионного.

Для получения изображения хорошего качества необходима корректировка зарегистрированного излучения на аттенюацию – неравномерное уменьшение истинного значения совпадений, которые могли бы быть зарегистрированы вследствие поглощения некоторой части ? -квантов и неравномерности распределения плотности тканей тела. Это осуществляется при помощи внешнего источника ?-излучения (выполненного из 68 Ge). Результатом такого трансмиссионого сканирования (в отличие от эмиссионного, когда источник излучения (РФП) находится внутри исследуемого объекта) является изображение распределения плотности тканей, учитываемое при дальнейшей реконструкции изображения. Современные модели камер позволяют проводить трансмиссионный скан уже после введения РФП, что позволяет экономить время и, соответственно, РФП. Однако существуют и другие времясберегающие методы математической коррекции на аттенюацию, без использования трансмиссионого скана, и хотя качество изображений при их использовании несколько хуже, их применение может быть целесообразным, когда необходимо сократить время исследования (дети, тяжелое состояние больного), а также при наличии у пациентов металлических зубных протезов или суставов, являющихся причиной значительных артефактов на изображениях.

После реконструкции (процесса получения изображения по накопленным для каждой пары датчиков одного или двух смежных колец проекционным суммам – числу зарегистрированных в процессе сканирования ?-квантов) получается трехмерное или псевдотрехмерное (что определяется выбранным типом сбора данных и зависит также от возможностей ПЭТ камеры) изображения. “Прямыми” называются срезы, при реконструкции которых учитываются проекции датчиков одного кольца томографа. “Кросс-срезы” реконструируются по проекциям, полученным для датчиков двух соседних колец томографа.

Для расчета абсолютных значений уровня потребления глюкозы необходимо знание мгновенных значений распределения активности РФП в исследуемых тканях, а также знание так называемой входной функции – то есть уровня его активности в плазме артериальной крови в процессе исследования. Однако в условиях реального ПЭТ-исследования, во-первых, невозможно получить действительно мгновенное значение концентрации РФП в тканях, вместо этого измеряется активность, накопленная за время сканирования, и вынужденно используется усредненное значение концентрации. Во-вторых, измерение артериальной входной функции, которое обычно производится путем взятия в течение исследования как можно более частых проб крови из катетера, установленного в лучевую артерию, представляет дополнительные сложности при исследовании - в силу инвазивности этой процедуры и значительного риска осложнений . К тому же концентрация РФП в крови в лучевой артерии лишь относительно отражает истинную входную функцию (концентрацию препарата в капиллярах ткани), отличаясь от нее и временным сдвигом, и формой, что само по себе служит источником ошибки.

Поэтому в клинической практике широкое распространение получила упрощенная оценка метаболизма, величина которой полагается пропорциональной концентрации накопления РФП в интересующей области. Наиболее распространенный полуколичественный метод- оценка standardized uptake value ( SUV - стандартизированный уровень накопления), представляющий индекс накопления ФДГ в ткани, который вычисляется путем нормализации концентрации ФДГ к введенной активности на грамм массы тела.